新しいAIツールは画像を使用して創薬をスピードアップする可能性があります

人工知能（AI）の機械学習は、医薬品の発見を変革しています。機械学習のサブセットであるディープラーニングの進歩により、研究者は、イメージングなどの複雑なデータが大量に存在する分野のパターンを特定できるようになりました。

木曜日に発表された新しい研究では ネイチャーマシンインテリジェンス 、日本の研究者は、極低温電子顕微鏡（cryo-EM）を使用してキャプチャされた画像からタンパク質のダイナミクスに関する情報を抽出するために、AIディープニューラルネットワークを作成しました。

「極低温電子顕微鏡法（cryo-EM）ベースの単粒子解析における技術的進歩により、従来の手法では構造を解明できなかった非常に大きな高分子を含め、多数のタンパク質の構造を原子または原子に近い解像度で解明できるようになりました。」研究者は書いた。 「解決された構造に基づいてこれらの高分子のダイナミクス特性を決定することで、それらの機能メカニズムの理解をさらに深めることができます。」

多くの薬は、その機能を変えるために標的タンパク質に結合することによって機能します。ほとんどの創薬は、特定の疾患や状態を治療するためにどの核酸またはタンパク質を標的にするかを科学者が仮定する、標的ベース（表現型ベースではなく）のアプローチを使用して行われます。

化合物は、毒性の低減、溶解性の向上、標的タンパク質への親和性の向上など、さまざまな理由で強化されています。タンパク質結合部位の足場のマップを持つことは、望ましい特性のために化合物を強化する方法の理解を加速します。

化合物の三次元タンパク質構造と結晶化条件の知識があれば、科学者はタンパク質リガンドの構造を取得するために、それを標的タンパク質と共結晶化することができます。

生化学では、リガンドは分子、イオン、または単一の原子であり、逆にすることができる方法でタンパク質に結合します。リガンドは自然界に存在する場合もあれば、実験室で合成的に製造される場合もあります。リガンドがタンパク質に結合すると、化学経路を活性化することができます。リガンドの可逆性の側面により、それはメッセンジャーとして機能することができます。ターゲットタンパク質もリガンド自体も恒久的に変更されることはありません。

この生化学的マップを取得するためのパスは、高解像度の電子顕微鏡が生細胞に損傷を与えることを考えると、歴史的に課題であったイメージングを介して行われます。具体的には、透過型電子顕微鏡（TEM）の強力な電子ビームと真空条件が生体分子を破壊します。これを解決するために、科学者たちは1970年代に極低温電子顕微鏡法を開発しました。これは、強度の低い電子ビームの下で凍結した標本を使用する方法です。その後の数年間で、生体分子の電子顕微鏡検査は多くの改善を達成しました。

70年代半ばから80年代半ばにかけて、ニューヨークのコロンビア大学のJoachim Frankは、低解像度の2次元画像の処理とマージから高解像度の3次元構造を作成する手法を開発しました。スイスのローザンヌ大学のジャック・ドゥボシェは、80年代初頭に生体試料の周囲の水を急速に冷却することで水をガラス化することにより、生体分子が真空中でその形状を維持できるようにする方法を考え出しました。 1990年、英国ケンブリッジにあるMRC分子生物学研究所のRichard Hendersonは、電子顕微鏡を使用してタンパク質の3次元画像の原子分解能を達成しました。

Dubochet、Frank、Hendersonはともに、研究者が原子分解能で生化学的プロセスを確認し、生体分子の3次元構造を生成できるようにするクールな顕微鏡技術（文字通りおよび比喩的）に貢献したことで、2017年にノーベル化学賞を受賞しました。

生体分子の三次元構造の原子分解能を持つことは、創薬方程式のほんの一部です。次は、これらの高解像度画像を理解する上で難しい部分です。これは、人間の目には時間のかかる複雑な作業です。これは、人工知能の機械学習が役立つ場合があります。

この研究では、奥野恭、寺山圭、松本茂幸、石田正一、荒木光、加藤隆行の日本の研究チームが深層学習を使用して、3次元畳み込みニューラルネットワークであるクライオEMマップ（DEFMap）からダイナミクス抽出を作成しました。ネットワーク（CNN）。研究者は、電子顕微鏡データバンク（EMDB）からの25のクライオEMマップでDEFMapをトレーニングし、さらに3つのクライオEMマップを使用してテストしました。

「クライオEMマップのみに依存することにより、DEFMapは、分子動力学（MD）シミュレーションおよび原子レベルと残基レベルでの実験的アプローチから決定されたものと同等のダイナミクス情報を提供することに成功しました」と研究者は書いています。「さらに、DEFMapは、分子認識とそれに伴うアロステリックコンフォメーションの安定化に関連するダイナミクスの変化を検出できます。これにより、シグナル伝達や酵素触媒作用などのさまざまな生物学的イベントが引き起こされます。」

この概念実証により、研究者は、人工知能（AI）機械学習を適用することで、クライオEMタンパク質画像から意味のあるパターンを引き出すことができることを実証しました。これは、将来の創薬を加速する可能性のある深層学習ツールです。

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